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在舊金山以南的一間實(shí)驗(yàn)室里，我看著電腦屏幕上并排排列的兩張顯微鏡玻片放大圖像。那是兩只老鼠的膝蓋剖面圖，老鼠年齡分別為6個(gè)月和18個(gè)月。在那只年長老鼠的圖像上，可以看見一些黃色的小斑點(diǎn)，而年輕的老鼠身上幾乎沒有。這些斑點(diǎn)象征著衰老細(xì)胞的存在。

衰老細(xì)胞又被稱為受損的“僵尸細(xì)胞”，作為抵御癌癥的屏障，它們已經(jīng)停止分裂，但也拒絕死亡。由于免疫系統(tǒng)不再能清除它們，加之輻射和化療等引起細(xì)胞損傷的因素所致，它們會隨著年齡的增長越積越多。它們被視為老鼠衰老的原因之一，至少在一定程度上導(dǎo)致了與衰老有關(guān)的大多數(shù)疾病。

看著玻片，我不禁擔(dān)心起自己的膝蓋。“可不是嘛！”Unity Biotechnology公司生物學(xué)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人佩德羅·貝爾特蘭（Pedro Beltran）說，“我們一直都在思考這個(gè)問題。”該公司試圖通過殺滅衰老細(xì)胞，阻止、減緩或逆轉(zhuǎn)與衰老有關(guān)的人類疾病。

戰(zhàn)勝衰老，活得更久更健康，如今已成為人們的一項(xiàng)普遍追求，而開發(fā)殺滅衰老細(xì)胞的療法是其中的一部分，這方面的進(jìn)展十分迅速。

如何戰(zhàn)勝衰老？這幾家公司正在研究

Unity成立于2011年，擁有九十余名員工，迄今已融資逾3.85億美元，其中包括科技大腕的投資，比如亞馬遜掌門人杰夫·貝索斯（Jeff Bezos）和PayPal聯(lián)合創(chuàng)始人彼得·泰爾（Peter Thiel）。該公司于今年5月上市，市值超過7億美元。其第一款藥物今年6月進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段，旨在治療骨關(guān)節(jié)炎。

把研究僵尸細(xì)胞作為目標(biāo)的其他創(chuàng)業(yè)公司還包括：美國的Oisín Biotechnologies，成立于2016年，融資約400萬美元；在西班牙開展研發(fā)的Senolytic Therapeutics，成立于去年9月（該公司沒有公布融資額，只是說進(jìn)行了首輪融資，以開展臨床試驗(yàn)）；荷蘭的Cleara Biotech，成立于今年6月，融資300萬美元。另外，成立于2016年的蘇格蘭公司CellAge目前已融資約10萬美元，其中部分資金來自于眾籌。

“這一概念完全顛覆了投資者的想象力，因?yàn)樗皇茄泳徦ダ希钦嬲啬孓D(zhuǎn)衰老，讓人們恢復(fù)青春。”奧布里·德格雷（Aubrey de Grey）說。近十年來，德格雷一直通過其慈善組織“人工可忽略衰老策略研究基金會”（簡稱Sens基金會），呼吁科學(xué)家努力消除衰老，無限延長健康的壽命。

“我從未見過哪個(gè)領(lǐng)域發(fā)展如此之快。”明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院衰老問題研究員勞拉·尼德恩霍夫（Laura Niedernhofer）說，“目前甚至還沒有相關(guān)的人類數(shù)據(jù)，人們意識到，通過這方面的研究，有可能發(fā)現(xiàn)衰老的根源。”

消除衰老細(xì)胞真能延年益壽嗎？

衰老細(xì)胞在上世紀(jì)50年代就被首次提出，但此后始終是個(gè)謎。直到2008年，其“黑暗本性”才被巴克老齡化研究所研究員朱迪思·坎皮西（Judith Campisi）等人揭露。她發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞會分泌不良物質(zhì)，毒害周圍的組織。

尼德恩霍夫把它們比喻成籃子里爛掉的那顆草莓，會腐蝕周圍的其他草莓。分泌物中包含導(dǎo)致炎癥的物質(zhì)，如果炎癥長期得不到治療，就會成為幾乎所有老年相關(guān)疾病的一大推手。這解釋了一種看似矛盾的現(xiàn)象：哪怕是年紀(jì)很大的人，其病變器官包含的衰老細(xì)胞絕對值并不是很高，因?yàn)楦静恍枰敲炊嗑湍苤虏　?/p>

于是，一些人開始思考：如果把衰老細(xì)胞清理掉，會發(fā)生什么？

2011年，非營利性醫(yī)療機(jī)構(gòu)梅奧診所的揚(yáng)·范德森（Jan van Deursen）和同事發(fā)現(xiàn)，利用基因技術(shù)消除衰老細(xì)胞，可以在一定程度上讓過早衰老的老鼠延緩衰老過程。他們的論文促成了Unity的誕生（范德森是該公司的聯(lián)合創(chuàng)始人）。

發(fā)表于2016年的一項(xiàng)后續(xù)研究重復(fù)了上述實(shí)驗(yàn)，這次是在自然衰老的老鼠身上進(jìn)行，但得出了同樣的結(jié)論。“2016年的那篇論文可以說是整個(gè)行業(yè)的概念論證。”O(jiān)isín Biotechnologies公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼執(zhí)行董事長加里·哈德森（Gary Hudson）說。

目前，有十多種藥物自稱可以消除衰老細(xì)胞。研究顯示，清理老鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞可以延緩或減輕衰老癥狀，比如虛弱、心血管功能失調(diào)、骨質(zhì)疏松和神經(jīng)障礙，但殺滅衰老細(xì)胞能否延長壽命？

這說起來更加復(fù)雜。在老鼠身上發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)好處似乎有利于延長健康壽命（也就是沒有疾病、體魄強(qiáng)健的生存期），從而延長中位壽命（畢竟生病是有風(fēng)險(xiǎn)的）。真正的長壽（動物能存活的最長時(shí)間）相對不變，不過發(fā)表于2018年7月和9月的研究顯示，清理了衰老細(xì)胞后，高齡老鼠的剩余壽命被延長。

如何殺滅衰老細(xì)胞？

Unity和競爭對手采用了不同的衰老細(xì)胞殺滅方法，他們比拼的就是讓自己的方法引起外界關(guān)注并通過臨床試驗(yàn)，證明自己的療法能安全地應(yīng)用在人類身上。

Unity尋找的突破口，是衰老細(xì)胞用來抵御老化細(xì)胞正常死亡的生物途徑。只要找準(zhǔn)途徑，加以抑制，就能“推動”死亡發(fā)生。該公司的做法是找到能實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的小分子（稱為“senolytics”）。但由于小分子天生能到達(dá)身體各個(gè)部位，上述方法容易造成不良的副作用。

為了解決這個(gè)問題，Unity從局部治療入手，這在膝蓋、眼睛和肺部等器官是有可能做到的，因?yàn)檫@些器官能“困住”藥物，不讓藥物泄露到身體其他部位，從而對其他細(xì)胞造成傷害。

“這是一種先學(xué)走、再學(xué)跑的策略。”Unity董事長兼CEO基思·倫納德（Keith Leonard）說，“只需一粒藥丸或者一次注射，就能把體內(nèi)的衰老細(xì)胞全部清理干凈，想想未來多么美好啊！但我們必須非常小心才行。”

在老鼠身上取得成功后，今年6月，Unity的第一款藥物開始在中重度膝骨關(guān)節(jié)炎患者身上進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)。骨關(guān)節(jié)炎是一種老年慢性病，會導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛。試驗(yàn)預(yù)計(jì)將持續(xù)9個(gè)月，研究人員將在40名受試者的膝蓋周圍進(jìn)行局部注射。

之所以選擇這款藥物，是因?yàn)樗軞⑺谰奂谙ドw部位的兩種衰老細(xì)胞。由于衰老細(xì)胞源于不同類型的正常細(xì)胞，所以它們保留了自己的特征；一種藥物也許會殺死衰老的皮膚細(xì)胞、脂肪細(xì)胞或者血管細(xì)胞，但不大可能殺死所有這三種衰老細(xì)胞。

另外，Unity還在研發(fā)一款治療眼部疾病的藥物，同時(shí)，還在評測一些治療肺病的藥物。

“我們現(xiàn)在才剛剛起步，就像是剛進(jìn)入第一章節(jié)。”Unity聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁納撒尼爾·大衛(wèi)（Nathaniel David）說，“如果能在人類身上證明，消滅衰老細(xì)胞后，原本無法治愈的老齡化疾病變得可以治愈，這就標(biāo)志著第一章節(jié)的結(jié)束。”

Oisín公司擁有更大的野心：一次性殺滅體內(nèi)所有衰老細(xì)胞。他們的想法是利用納米顆粒，把“自殺基因”植入所有細(xì)胞。只有在細(xì)胞擁有大量P16蛋白時(shí)，“自殺機(jī)制”才會觸發(fā)——P16蛋白可以作為衰老細(xì)胞的標(biāo)記物，盡管這種方式并不完美。

Oisín計(jì)劃明年開展一項(xiàng)試驗(yàn)，它被聯(lián)合創(chuàng)始人哈德森稱為“衰老秘密試驗(yàn)”，受試者是患有各種晚期癌癥的人（目前很多癌癥都無藥可醫(yī)，因此臨床試驗(yàn)的審批門檻較低）。該試驗(yàn)將測試Oisín為治療癌癥而改良的一種抗衰老藥物，但通過可以觀察到的年齡特征，我們或許也能知道該藥物是否對衰老細(xì)胞有作用。

不過，并不是所有人都認(rèn)為Oisín的方法能奏效。“P16蛋白表達(dá)水平高的細(xì)胞并不都是衰老細(xì)胞，也并非所有的衰老細(xì)胞都具有很高的P16蛋白表達(dá)水平。”研究衰老問題的梅奧診所研究員詹姆斯·柯克蘭（James Kirkland）說。

Senolytic Therapeutics和CellAge采用的其他方法，可以分別使Unity和Oisín的方法變得更精準(zhǔn)。而Cleara則是利用經(jīng)過改造的肽分子，將衰老細(xì)胞的一個(gè)子類作為目標(biāo)。其聯(lián)合創(chuàng)始人彼得·德凱澤（Peter de Keizer）說，這種方法更加安全。

雖然殺滅衰老細(xì)胞似乎是個(gè)好主意，但哪種方法適用于人類還是個(gè)未知數(shù)。“很多時(shí)候，在老鼠身上效果還不錯(cuò)的東西，一旦用到人的身上，就會出問題。”柯克蘭說。

他正在梅奧診所開展一系列臨床試驗(yàn)，看看那些能殺滅老鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞的改良癌癥藥物和天然產(chǎn)品是否也對人類有效。

下一步怎么走？

如果消滅衰老細(xì)胞確實(shí)能改善人類的某些老年疾病，那么下一步將是擴(kuò)大應(yīng)用范圍。這很難，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)不承認(rèn)衰老是一種可以治療的疾病（所以，各公司的臨床試驗(yàn)沒有聚焦于衰老本身，而是聚焦于特定的老年疾病）。

然而，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最近批準(zhǔn)了一項(xiàng)新穎的臨床試驗(yàn)，讓各家公司又燃起了希望。這項(xiàng)試驗(yàn)評估的其實(shí)就是二甲雙胍（見下文）的抗衰老作用，只不過官方說法不同而已。“現(xiàn)在有先例了。”德格雷說。

從積極的角度來看，如果有了最終療法，也不應(yīng)該是每天都需要接受治療。假設(shè)有一種一年一次或兩年一次的療法，從中年開始做起，可以防止衰老細(xì)胞積聚。由于你不必長期依賴這種療法，因此副作用的風(fēng)險(xiǎn)被降至最低。

尼德恩霍夫說，在殺滅衰老細(xì)胞方面，這類藥物也不必是超級高效的：對老鼠進(jìn)行的研究顯示，只要?dú)?0%的衰老細(xì)胞，就足以產(chǎn)生效果。它不像癌癥，你必須殺死所有的癌細(xì)胞。

盡管前路不明，但前景十分誘人：人人都希望自己健康長壽。離開Unity的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，我不再擔(dān)心自己的膝蓋。如果將來能通過一年一次的治療，殺死衰老細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)逆生長，哪怕有副作用，我也愿意。

還有五種“凍齡”法

二甲雙胍

這種價(jià)格低廉的傳統(tǒng)糖尿病藥物似乎還有抗衰老作用，能延年益壽，還能降低老年疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。如果資金到位，明年將在老年人身上開展臨床試驗(yàn)，以便弄清楚它是否真的具有抗衰老功效。二甲雙胍的藥理之一是抑制衰老細(xì)胞的分泌物。

雷帕霉素

通常認(rèn)為，嚴(yán)格限制卡路里攝入量能延年益壽。雷帕霉素能否用作限制卡路里的藥物？雷帕霉素可用來抑制器官移植患者的免疫系統(tǒng)，但也能模仿人體的饑餓反應(yīng)。研究顯示，它能使老鼠的壽命延長25%，而且令人意想不到的是，它還能提高老年人的免疫力。目前， 初創(chuàng)企業(yè)resTORbio正在試驗(yàn)雷帕霉素的一種衍生物，看它能否減少呼吸道感染。

提升NAD+水平

未愈的細(xì)胞DNA損傷是衰老的一大推手。提升體內(nèi)的NAD+水平能激活一種可消除DNA損傷的蛋白。用藥物提升老鼠的NAD+水平后，老鼠變得更加健康，肌張力和血流量都有所提高。NAD+提升劑（其實(shí)是膳食補(bǔ)充品）的一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。

細(xì)胞回春術(shù)

能不能暫時(shí)把普通細(xì)胞轉(zhuǎn)換成干細(xì)胞，讓它們自我修復(fù)？這已經(jīng)利用基因技術(shù)在老鼠身上實(shí)現(xiàn)了：那些過早衰老的老鼠，其壽命因此延長了30%，正常衰老的老鼠受傷后，也得以更好地修復(fù)自身肌肉和胰腺。目前正在進(jìn)行更多的研究，目標(biāo)是把這種方法用于臨床，通過藥物而非基因技術(shù)，使老化的組織和器官達(dá)到類似的效果。

養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣

鍛煉、減壓和健康飲食，能預(yù)防多種老年疾病，延緩衰老。研究還顯示，間歇性禁食（限制吃飯的時(shí)間點(diǎn)而不是攝入量）可以延長動物和人類的壽命。