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碳-硅鍵的形成在有機(jī)化學(xué)合成反應(yīng)中具有非常重要的作用。碳-硅鍵可以轉(zhuǎn)化為碳-碳及其他碳-雜原子鍵，除此之外，碳-硅鍵也在材料、農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥中具有廣泛的應(yīng)用。圖1展示了一些代表性的含有碳-硅鍵的活性分子。

美國(guó)加州大學(xué)伯克利分?；瘜W(xué)系的John Hartwig教授（點(diǎn)擊查看介紹）近期又在Journal of the American Chemical Society 上發(fā)表最新工作進(jìn)展，報(bào)道了非活化的甲基C(sp3)-H鍵高立體選擇性的分子內(nèi)硅基化反應(yīng)。該反應(yīng)可以在溫和的條件下通過甲基的官能化，以高產(chǎn)率和高立體選擇性構(gòu)建二氫苯并硅雜五元環(huán)結(jié)構(gòu)。反應(yīng)中以[Ir(COD)OMe]2作為催化劑前體，并結(jié)合作者最近發(fā)展的手性雙齒氮配體。在手性的二氫苯并硅雜五元環(huán)結(jié)構(gòu)中，C-Si鍵可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為C-Cl、C-Br、C-I和C-O鍵等，具有廣泛的潛在應(yīng)用。文章第一作者是蘇波（Bo Su）博士。

盡管在過去的二十幾年里，芳香族和脂肪族C-H鍵的硅基化反應(yīng)取得了重要的進(jìn)展，但對(duì)于相應(yīng)的不對(duì)稱反應(yīng)，尤其是非活化C(sp3)-H鍵的不對(duì)稱硅基化反應(yīng)的研究依然十分有限。2013年，日本岡山大學(xué)的Yoichiro Kuninobu、Kazuhiko Takai等人報(bào)道了首例膦配體參與下銠催化手性芳基C-H鍵的硅基化反應(yīng)。2015年，Kazuhiko Takai、日本早稻田大學(xué)的Takanori Shibata、清華大學(xué)的何偉等人相繼獨(dú)立報(bào)道了手性雙齒膦配體參與下銠催化的芳基C-H鍵對(duì)映選擇性的硅基化反應(yīng)。隨后何偉教授報(bào)道了銠催化的硅雜環(huán)丁烷的去對(duì)稱化及C-H鍵硅基化的串聯(lián)過程。到目前為止，僅有Kazuhiko Takai課題組報(bào)道了非活化C(sp3)-H鍵的不對(duì)稱硅基化反應(yīng)（圖2b），但對(duì)映選擇性僅有70:30。John Hartwig教授課題組曾經(jīng)報(bào)道了銠催化二芳基甲醇中芳基C-H鍵的不對(duì)稱硅基化以及環(huán)丙烷C-H鍵的硅基化。在此前的研究中，他們發(fā)現(xiàn)銥催化劑結(jié)合雙齒氮配體參與反應(yīng)時(shí)具有良好的反應(yīng)性和官能團(tuán)兼容性，因此作者希望利用銥催化劑和手性吡啶-噁唑配體來促進(jìn)底物中兩個(gè)潛手性的甲基發(fā)生C(sp3)-H鍵的不對(duì)稱硅基化反應(yīng)。

首先，作者以化合物1a為模板底物，以[Ir(cod)OMe]2作為銥催化劑，對(duì)反應(yīng)的添加劑、溶劑和溫度等條件進(jìn)行了篩選，最終發(fā)現(xiàn)以L4為配體，體系中添加降冰片烯，在乙醚溶劑中50 ℃條件下反應(yīng)24 h，能以88%的收率和96:4的對(duì)映選擇性得到分子內(nèi)硅基化的產(chǎn)物2a。

得到最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物的適用性進(jìn)行考察，如圖4所示，超過20種底物都取得了良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性。苯環(huán)上的烷基、烷氧基、鹵素、酰胺、酯基、氰基、硅基等官能團(tuán)都可以兼容，而烷基側(cè)鏈上還可以包含縮醛保護(hù)基，反應(yīng)的產(chǎn)率高達(dá)97%，er值為95:5（2v）,得到的產(chǎn)物還可以進(jìn)一步衍生化。其中二異丙基苯底物可能受位阻影響不能參與反應(yīng)（2t）。

底物1v還可以實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模的硅基化反應(yīng)，得到硅雜環(huán)2v，作者從化合物2v出發(fā)，分別經(jīng)過不同的官能化可以得到多樣性的合成子。堿性條件下2v和過氧叔丁醇反應(yīng)可以得到二醇化合物3，產(chǎn)率高達(dá)92%，化合物3在DEAD和三苯基膦的條件下還可以通過Mitsunobu反應(yīng)得到苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)。在AgF參與下2v分別與NIS、NBS、NCS反應(yīng)則實(shí)現(xiàn)了C-Si鍵向C-I鍵、C-Br鍵和C-Cl鍵轉(zhuǎn)化，化合物6在氧化條件下得到羥基化合物7，消除縮醛保護(hù)基得到8，兩步反應(yīng)均具有良好的產(chǎn)率。

作者還發(fā)展了依序的C(sp3)?H和C(sp2)?H硅基化反應(yīng)，從化合物1a出發(fā)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，先對(duì)異丙基上的甲基進(jìn)行第一次C(sp3)?H鍵硅基化反應(yīng)得到化合物2a，硅雜環(huán)開環(huán)得到氯代產(chǎn)物10，10經(jīng)氫化鋁鋰還原得到化合物11，隨后作者又對(duì)苯環(huán)上C(sp2)?H鍵進(jìn)行第二次硅基化反應(yīng)得到化合物12，硅雜環(huán)開環(huán)，C-Si鍵轉(zhuǎn)化為C-I鍵后，硅基被氧化為羥基得到二鹵代化合物14，14具有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，是非常有用的合成子。

除了簡(jiǎn)單的底物，復(fù)雜活性分子也可實(shí)現(xiàn)C-H鍵的硅基化反應(yīng)。作者從化合物15出發(fā)，制備得到格氏試劑后與Me2SiHCl反應(yīng)得到16，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下發(fā)生甲基C-H鍵硅基化得到化合物17，反應(yīng)具有良好的產(chǎn)率，并取得了94:6的dr選擇性。

為了研究反應(yīng)機(jī)理，作者同時(shí)進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)，底物1a和氘代甲基的1a-d6在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)為（KIE = kH/kD）1.9 ± 0.1，與此前作者報(bào)道的銥催化二級(jí)C(sp3)?H鍵硅基化反應(yīng)（2.0 ± 0.1）以及銠催化環(huán)丙烷C-H鍵硅基化反應(yīng)（2.1 ± 0.1）的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)一致，由此表明反應(yīng)中C-H鍵的斷裂是決速步。

——總結(jié)——

John Hartwig教授和蘇波博士報(bào)道了非活化甲基C(sp3)-H鍵的高立體選擇性分子內(nèi)硅基化反應(yīng)。該反應(yīng)可以結(jié)合Ir催化劑和手性雙齒氮配體，在溫和的反應(yīng)條件下對(duì)甲基官能化，以高產(chǎn)率和高立體選擇性構(gòu)建二氫苯并硅雜五元環(huán)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)物中的C-Si鍵可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為C-Cl、C-Br、C-I和C-O鍵等碳-雜原子鍵，有望得到廣泛的應(yīng)用。