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第一代亞型選擇性PDHK1共價(jià)抑制劑

來源: X-MOL 2017-08-21 11:47:35

丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK）是一種存在于線粒體內(nèi)的激酶，能夠磷酸化并抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）產(chǎn)生，是葡萄糖代謝從線粒體氧化向無氧糖酵解轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控酶。PDHK有四個(gè)亞型，分別為PDHK1-4，其中PDHK1與癌癥的惡性程度緊密相關(guān)。迄今，主要有三種不同抑制機(jī)制的PDHK抑制劑報(bào)道，包括硫辛酸口袋結(jié)合的抑制劑（AZD7545和Nov3r）、N末端的螺旋束結(jié)合的變構(gòu)抑制劑（DCA）、ATP競爭型抑制劑（Radicicol）。盡管報(bào)道的PDHK抑制劑數(shù)量逐年上升，但抑制的作用機(jī)制依然沒有突破上述三種類型，且針對(duì)這一靶點(diǎn)還沒有相關(guān)的上市藥物。因此，開發(fā)全新作用機(jī)制的PDHK抑制劑具有重要的創(chuàng)新性和應(yīng)用價(jià)值。

華東理工大學(xué)的李劍教授團(tuán)隊(duì)與中科院上海藥物研究所的黃敏、耿美玉、羅成研究員合作，針對(duì)李劍自建的老藥庫（約1400種上市藥物），采用基于分子靶標(biāo)PDHK抑制活性的高通量篩選實(shí)驗(yàn)，成功發(fā)現(xiàn)了一個(gè)保護(hù)性殺菌劑老藥福美雙，具有強(qiáng)效的PDHK1抑制活性（IC50 = 0.113 ± 0.060 μM）。他們以福美雙類似物JX06 （IC50= 0.059 ± 0.013 μM）為靶向化學(xué)探針，開展了詳細(xì)的抑制作用機(jī)制研究，首次發(fā)現(xiàn)探針分子JX06是一類全新作用機(jī)制的PDHK共價(jià)抑制劑，通過二硫鍵共價(jià)結(jié)合到PDHK1的一個(gè)保守的半胱氨酸殘基（Cys240），導(dǎo)致識(shí)別并結(jié)合到PDHK1的ATP結(jié)合域（催化域）附近的一個(gè)疏水性區(qū)域（口袋）。JX06與Cys240共價(jià)結(jié)合后通過范德華力誘導(dǎo)Arg286構(gòu)象發(fā)生變化，阻礙ATP進(jìn)入到PDHK1的催化口袋，從而影響PDHK1的酶催化活性，發(fā)揮酶抑制作用。盡管探針分子JX06通過形成二硫鍵發(fā)揮激酶抑制作用，但它對(duì)其余323種常見激酶的選擇性非常好，而且表現(xiàn)出中等的體內(nèi)抗腫瘤藥效，作為第一代PDHK1共價(jià)抑制劑表現(xiàn)出良好的成藥潛力。該研究的重要應(yīng)用價(jià)值還在于：解釋了一個(gè)長期模糊不清的靶向腫瘤代謝有效性不佳的問題，即是否存在一個(gè)對(duì)糖酵解調(diào)控更加敏感的腫瘤細(xì)胞亞群。研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)酸率（ECAR）與耗氧率（OCR）的比值是一個(gè)重要的參數(shù)，可以作為腫瘤細(xì)胞是否對(duì)PDHK1抑制劑敏感的判定標(biāo)準(zhǔn)。ECAR/OCR > 0.5的腫瘤細(xì)胞對(duì)PDHK1抑制劑特異性敏感，導(dǎo)致ROS的增加和明顯的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。這為基于腫瘤代謝的精準(zhǔn)治療和PDHK1抑制劑的臨床發(fā)展提供了全新的理論基礎(chǔ)（Cancer Res., 2015, 75, 4923-4936）。

在推進(jìn)JX06臨床前研究的過程中，作者發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用PDHK1抑制劑僅表現(xiàn)出中等強(qiáng)度的體內(nèi)抗腫瘤藥效，并通過測試共價(jià)抑制劑與靶標(biāo)結(jié)合的kinact/Ki值，證實(shí)JX06對(duì)PDHK亞型的選擇性較差，考慮到PDHK1-4具有不同的組織分布和生理功能，非選擇性限制了JX06的藥物開發(fā)。基于此，李劍與黃敏繼續(xù)合作，開展了第二代PDHK1共價(jià)抑制劑的研究，設(shè)計(jì)合成了近100個(gè)JX06新結(jié)構(gòu)衍生物（PCT/CN2016/073384），從中發(fā)現(xiàn)了安全性和選擇性全面改進(jìn)的第二代候選化合物3a （JX27），該化合物表現(xiàn)出對(duì)PDHK2、3和4分別超出42倍、46倍和~100倍的選擇性。羅成等通過分子對(duì)接模擬出3a與PDHK1-4的相互作用模式，綜合考慮3a與口袋的契合程度以及與共價(jià)反應(yīng)位點(diǎn)處的Cys殘基距離，間接證實(shí)了3a特異性抑制PDHK1的共價(jià)機(jī)制。

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