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Angew: Ir催化的C(sp3)-H鍵活化

來源: X-MOL 2017-06-20 09:47:07

近年來，過渡金屬催化的非活化C-H鍵官能團化反應的快速發(fā)展為有機合成化學中原子經(jīng)濟性問題的解決提供了新的思路。然而，選擇性地將C(sp3)-H鍵官能團化仍然存在一定的難度。相比于其他底物，結(jié)合烷基的C(sp3)-H鍵官能團化與烯烴的雙官能團化能夠得到更多有價值的產(chǎn)物。根據(jù)以往的文獻報道，過渡金屬催化的選擇性C-H鍵活化反應中C(sp3)-H鍵鄰位含有N原子時，更容易發(fā)生烷基化反應。Jun課題組和Murai課題組分別報道了Ru催化的2-(N-烷基)氨基-吡啶的C(sp3)-H鍵烷基化反應；Shibata等人也報道了Ir/手性膦催化2-(N-烷基)氨基-吡啶分子中二級C(sp3)-H鍵的不對稱烷基化反應。最近，來自京都大學的Yorimitsu課題組報道了Ir催化的末端烯烴與脲的C(sp3)-H鍵氫化-烷基化反應。

作者之前報道了Ir/手性二烯復合物催化的烯基醚與N-磺酰基苯甲酰胺的不對稱烷基化反應，Ir催化劑與苯甲酰胺反應得到關(guān)鍵中間體氨基Ir(I)，相鄰的C-H鍵可以對其氧化加成得到芳基Ir(III)物種。在后續(xù)的研究中，他們發(fā)現(xiàn)氨基Ir(I)物種可以活化脲類化合物N原子相連的甲基C(sp3)-H鍵，得到含有氨基或者脲官能團的生物活性分子。他們以1-甲基-1,3-二苯脲（1a）與4-甲氧基苯乙烯（2a）作為底物對反應條件進行篩選（圖1），使用[Ir(OH)(cod)]2作為催化劑，更換不同的配體，最終發(fā)現(xiàn)1,2-雙(二異丙基膦)苯（dippbz）能夠以92%的收率得到目標產(chǎn)物3aa（entries 1-7）；使用[IrCl(cod)]2與NaBArF4 協(xié)同催化也無法得到3aa（entry 8）；甲苯、乙腈、DCE等溶劑的反應效果遠不如1,4-二氧六環(huán)（entries 10-12）。使用沒有活潑氫的四取代脲1b作為底物，即使在最優(yōu)條件下也沒有對應的產(chǎn)物生成。

在得到最優(yōu)條件之后，他們對底物的普適性進行研究（圖2），首先測試不同的末端烯烴與脲1a的反應，芳香環(huán)的對位無論含有吸電子取代基抑或給電子取代基，都能得到92%以上的收率（3aa-3ae）；五氟苯乙烯的反應活性較差，需要10 mol%的催化劑負載量，能夠以87%的收率得到3af；間位、鄰位甲氧基取代的苯乙烯也能得到相應的產(chǎn)物（3ag-3ah）；此外，支鏈、環(huán)狀烯烴、硅基、醚、酰亞胺、磷酸酯、羧酸酯等官能團也能夠很好地兼容（3ai-3ap）；含有兩個烯烴官能團的異戊二烯也能夠選擇性地發(fā)生反應（3aq）。不同的脲類底物也可以與4-甲氧基苯乙烯反應得到目標產(chǎn)物，與N-甲基相連的芳香環(huán)部分（X）對于不同底物具有良好的兼容性（3ca-3ka）；當芳香環(huán)變成烷基/芐基時，反應需要在體系中加入強堿KOSiMe3，也能得到較高的收率（3la-3na）；改變與N-H鍵相連的取代基，對位含有-Me、-Cl取代的芳香環(huán)以及甲基都具有不錯的收率，但是芐基取代的收率較差（3oa-3ra）；雙甲基取代的底物可以98%的收率得到雙烷基化產(chǎn)物3ta；1,3-二甲基脲也能夠得到目標產(chǎn)物3sa。此外，該方法也成功地應用在西那卡塞等藥物的合成中。

最后，他們也對反應的機理進行了研究（圖3）。通過重水交換實驗，他們發(fā)現(xiàn)底物1a在標準條件下可以得到N-CD3交換的產(chǎn)物；然而N-乙基取代的底物1v基本沒有得到H-D交換的產(chǎn)物；1a與氘代底物[D3]2a反應，能夠以35%的收率得到三個亞甲基都部分發(fā)生H-D交換的產(chǎn)物3aa，以上實驗說明了Ir催化的C-H鍵活化反應是可逆的。最后，他們提出了反應可能的催化循環(huán)，1a與Ir催化劑反應得到活性中間體氨基Ir物種B，隨后直接發(fā)生C-H鍵活化得到烷基Ir物種C，烯烴對H-Ir鍵插入得到D，最后發(fā)生不可逆的還原消除生成氨基Ir物種E，水解得到目標產(chǎn)物和A。

——小結(jié)——

作者報道了Ir/雙齒膦配體復合物催化的二/三取代脲的N-甲基發(fā)生C(sp3)-H鍵活化，進而與末端烯烴反應，以較高的收率得到了加成產(chǎn)物。反應體系中原位生成的氨基Ir物種可以與脲的N-H鍵反應，隨后進行后續(xù)的C-H鍵活化反應，該反應可以得到含有氨基/脲官能團的生物活性分子，具有很好的應用價值。

有機化學

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