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近60%的小分子化學(xué)藥物來源于天然產(chǎn)物及其類似物。結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的天然產(chǎn)物作為創(chuàng)新藥物的重要來源，在新藥發(fā)現(xiàn)中起到了重要的作用。天然產(chǎn)物的全合成工作難度高、挑戰(zhàn)性強(qiáng)，是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)的重要研究領(lǐng)域。隨著現(xiàn)代有機(jī)合成技術(shù)和方法學(xué)的不斷發(fā)展，除一些結(jié)構(gòu)極端復(fù)雜的天然產(chǎn)物外，人類實(shí)現(xiàn)單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)同一家族天然產(chǎn)物的合成已不再遙不可及。而如何在合成方法學(xué)實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步突破，快速有效地進(jìn)行大量天然產(chǎn)物的集群式合成仍然極具挑戰(zhàn)性（參考：Burke的化學(xué)“登月計(jì)劃”，Science, 2017, 356, 231）。近日，四川大學(xué)華西藥學(xué)院的秦勇教授團(tuán)隊(duì)利用光催化的自由基串聯(lián)反應(yīng)，快速制備了多種吲哚生物堿骨架，并進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了33個(gè)具有重要生理活性的單萜吲哚生物堿的集群式合成。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Chem 上，該工作主要由四川大學(xué)博士生汪小蓓、夏棟梁、周瑞捷、周驍漢和重慶大學(xué)博士生秦文芳、周啟龍、劉文濤、戴翔、王慧婧等共同完成。

單萜吲哚生物堿結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣、分布廣泛、數(shù)量大（超過3000個(gè)）、生理活性顯著，其中的許多成員如利血平、喜樹堿、長(zhǎng)春花堿等作為臨床藥物使用，一直以來是藥物化學(xué)家和合成化學(xué)家的重要研究領(lǐng)域。如圖1A所示，單萜吲哚生物堿根據(jù)單萜結(jié)構(gòu)部分的骨架差異可分為三種骨架類型，分別為柯楠因型（Corynanthe）、白堅(jiān)木型（Aspidosperma）和依波加明型（Iboga）。從生源合成上看，所有單萜吲哚生物堿都可以歸為由色胺和裂環(huán)番木鱉苷經(jīng)異胡豆苷合酶（Strictosidine synthase）和胡豆葡萄糖苷酶（Strictosidine glucosidase）催化縮合首先得到柯楠因型中間體，再通過該中間體轉(zhuǎn)化為非重排型（藍(lán)色，圖1A）和重排型（黑色，圖1A）的天然產(chǎn)物。雖然自由基串聯(lián)反應(yīng)是一種非常高效的成鍵方法，但如何有效地控制其高反應(yīng)性和較差的選擇性則是能否利用該反應(yīng)合成天然產(chǎn)物的關(guān)鍵。本研究中，作者創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)了以簡(jiǎn)單易得的手性苯胺（如2，圖1B）為底物，在堿性條件下去質(zhì)子化，進(jìn)一步在光參與的催化條件下氧化成氮自由基，并進(jìn)攻烯胺β位形成C-N鍵。所得的酰胺氮的α位碳自由基可進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)自由基加成（途徑a），得到白堅(jiān)木型衍生物3，或通過分子間自由基加成（途徑b）得到四氫咔波啉衍生物4。若底物中酰胺氮的側(cè)鏈上含有接受自由基的官能團(tuán)時(shí)（雙鍵或三鍵），則可發(fā)生分子內(nèi)/分子間/分子內(nèi)的自由基串聯(lián)反應(yīng)生成柯楠因型衍生物5。

經(jīng)過深入細(xì)致的反應(yīng)條件篩選，作者最終確定以Ts保護(hù)的手性苯胺2為底物，Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6為光敏劑，KHCO3為堿，在藍(lán)光LED燈的照射下，分別實(shí)現(xiàn)了上述三類自由基串聯(lián)反應(yīng)。如圖2所示，他們首先以底物2a進(jìn)行分子內(nèi)/分子內(nèi)串聯(lián)嘗試確定最佳反應(yīng)條件，以良好的收率和高非對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物3a。隨后他們對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展，以中等到良好的收率得到骨架豐富、稠合方式多樣的白堅(jiān)木型衍生物3b–3n。該自由基串聯(lián)反應(yīng)對(duì)水不敏感，可在四氫呋喃和水的混合溶劑中順利進(jìn)行。產(chǎn)物的立體化學(xué)均得到了良好的控制，尤其是C2和C3位。此外，多種官能團(tuán)如酯基、氰基、酮基、醛基等都體現(xiàn)出良好的兼容性。

圖2. 白堅(jiān)木型衍生物3的制備。

隨后，作者發(fā)現(xiàn)底物2o和Michael受體6–9在上述最佳條件下，經(jīng)過分子內(nèi)/分子間自由基串聯(lián)反應(yīng)可生成多種四氫咔波林衍生物4a–4n（圖3A）。作者進(jìn)一步通過底物10a–10g和Michael受體7反應(yīng)進(jìn)行分子內(nèi)/分子間/分子內(nèi)自由基串聯(lián)反應(yīng)，以較好的收率和高非對(duì)映選擇性得到柯楠因型衍生物5a–5i（圖3B）。所有產(chǎn)物的立體化學(xué)均得到了良好的控制。該反應(yīng)同時(shí)生成三個(gè)新的化學(xué)鍵和兩個(gè)新的環(huán)系結(jié)構(gòu)，不僅立體選擇性地構(gòu)建了柯楠因生物堿骨架，并且在骨架遠(yuǎn)端引入了各種官能團(tuán)，如氰基、醛基、酮基和末端雙鍵等，為進(jìn)一步的官能團(tuán)化奠定了基礎(chǔ)。

基于上述方法學(xué)的研究，作者以此為關(guān)鍵反應(yīng)，成功合成了33個(gè)分屬于四個(gè)不同家族的單萜吲哚生物堿及4個(gè)天然產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體。如圖4所示，底物2p經(jīng)分子內(nèi)/分子內(nèi)自由基串聯(lián)反應(yīng)，可以較高收率成功構(gòu)建C20位季碳手性中心得到中間體12a和12b。后者經(jīng)5~9步可分別完成(+)-eburnamenine等6個(gè)eburnamine–vincamine家族天然產(chǎn)物的全合成。

底物10c與Michael受體6c發(fā)生分子內(nèi)/分子間/分子內(nèi)串聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)酸處理后一鍋法高效發(fā)生4個(gè)成鍵反應(yīng)，新形成3個(gè)環(huán)系，得到含有育亨賓類單萜吲哚生物堿基本骨架的四個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體28a、28b、29a和29b。主要異構(gòu)體29a和29b通過進(jìn)一步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，快速合成了(+)-yohimbane等8個(gè)育亨賓類生物堿和(–)-yohimbinone等3個(gè)天然產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體。

如圖6A，化合物10h與Michael受體6i發(fā)生分子內(nèi)/分子間/分子內(nèi)串聯(lián)反應(yīng)，以高收率得到兩組混合物51a–51b和51c–51d。利用產(chǎn)物在C15位的立體多樣性和末端雙鍵的順反差異，以51a–51d為原料通過簡(jiǎn)單的修飾即可高效合成(+)-isogeissoschizol等8個(gè)柯南因家族生物堿和1個(gè)天然產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體(+)-3-epi-isogeissoschizol。化合物10f與Michael受體6i發(fā)生分子內(nèi)/分子間/分子內(nèi)串聯(lián)反應(yīng)可高效地制備非對(duì)映異構(gòu)體62a–62d（圖6B）。以62為原料，他們進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了(+)-corynantheol等另外5個(gè)柯南因家族生物堿和(+)-ajmalicine等6個(gè)雜育亨賓家族生物堿的全合成。

──總結(jié)──

秦勇教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種新穎的光氧化還原催化的自由基串聯(lián)反應(yīng)。該自由基串聯(lián)反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，對(duì)水不敏感，可用于規(guī)模化合成。他們從簡(jiǎn)單的原料出發(fā)，以該反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，通過6~14步簡(jiǎn)潔地合成了33個(gè)單萜吲哚生物堿，這在過去是很難實(shí)現(xiàn)的。

該工作的主要?jiǎng)?chuàng)新性在于：1) 發(fā)明了一種無需對(duì)氮原子進(jìn)行衍生化而直接從N-H鍵官能團(tuán)化生成氮自由基的方法；2) 巧妙利用氮自由基的缺電子特性，反轉(zhuǎn)了兩個(gè)原本帶負(fù)電性的苯胺氮原子和烯胺β碳原子間的反應(yīng)性，發(fā)展了新的手性吲哚啉的合成方法；3) 通過對(duì)反應(yīng)的底物和反應(yīng)試劑進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，解決了通常情況下難以控制自由基串聯(lián)反應(yīng)中的化學(xué)選擇性和立體選擇性的問題。