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這個(gè)殺手擋不住，因?yàn)殚L(zhǎng)著“三只手”

來(lái)源: X-MOL 2017-06-12 11:51:48

在人類抵抗致病菌的戰(zhàn)場(chǎng)上，抗生素?zé)o疑算得上強(qiáng)力武器。在形形色色的抗生素中，萬(wàn)古霉素（vancomycin）堪稱其中的王牌。1956年，當(dāng)時(shí)McCormick和McGuire從東方鏈霉菌（Streptomyces orientalis）發(fā)酵液中分離得到一種很特別的糖肽類抗生素，由此宣告了萬(wàn)古霉素的橫空出世。隨著人們對(duì)萬(wàn)古霉素的了解越來(lái)越多，它逐漸被視為抵御耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌的最后一道防線，在其他所有抗生素均無(wú)效時(shí)，往往得由萬(wàn)古霉素出馬擺平問(wèn)題。不幸的是，近年來(lái)由于抗生素被肆意濫用，很多細(xì)菌已發(fā)展出了對(duì)抗生素的抗性，萬(wàn)古霉素也未能幸免。以腸球菌為例，曾有研究揭示，腸球菌中耐萬(wàn)古霉素者比例已達(dá)3.7%。形勢(shì)如此險(xiǎn)惡，不少人驚呼：最后一道防線守不住了！

為何萬(wàn)古霉素如今已不像過(guò)往那般強(qiáng)大？原因只有一個(gè)：萬(wàn)古霉素用來(lái)對(duì)付細(xì)菌的底牌已被某些細(xì)菌看穿了。從作用機(jī)制角度來(lái)說(shuō)，萬(wàn)古霉素是通過(guò)抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性來(lái)阻止細(xì)胞壁的合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌的死亡。然而，一些細(xì)菌很聰明，它們并沒(méi)有坐以待斃，在洞察了萬(wàn)古霉素的手腕后，采取了相應(yīng)的反制措施，使其威力大減。

眼看著越來(lái)越多的細(xì)菌逐漸對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生了抗性，不再把萬(wàn)古霉素當(dāng)回事，科學(xué)家們自是心急如焚。他們絞盡腦汁地設(shè)計(jì)各種方案，希望改進(jìn)萬(wàn)古霉素，以擊潰細(xì)菌的各種抵抗。事實(shí)上，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）近年來(lái)先后批準(zhǔn)了三種“改進(jìn)版”萬(wàn)古霉素，分別是奧利萬(wàn)星（oritavancin）、達(dá)巴萬(wàn)星（dalbavancin）和替拉萬(wàn)星（telavancin），三者均是萬(wàn)古霉素的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)一番化學(xué)改造而成。

雖然這些經(jīng)過(guò)改進(jìn)的萬(wàn)古霉素比原版強(qiáng)不少，但科學(xué)家們對(duì)其效力還是不太滿意。為了覓得更強(qiáng)有力的武器，美國(guó)斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Dale L. Boger及其同事對(duì)萬(wàn)古霉素又進(jìn)行了一番設(shè)計(jì)，推出了一款被譽(yù)為“終極萬(wàn)古霉素”的“大殺器”，令業(yè)界為之驚嘆。這款神奇的抗生素長(zhǎng)了“三只手”——具有三種作用模式，讓細(xì)菌們顧此失彼，實(shí)在是難以招架。實(shí)驗(yàn)證明，在用來(lái)對(duì)付那些已對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生抗性的腸球菌時(shí)，它的效力為傳統(tǒng)萬(wàn)古霉素的1萬(wàn)倍以上，或奧利萬(wàn)星的約250倍。Boger等人相信，雖然眼下尚未進(jìn)行驗(yàn)證，但這款“終極萬(wàn)古霉素”的效力同樣可達(dá)達(dá)巴萬(wàn)星和替拉萬(wàn)星的250倍。

那么，科學(xué)家們究竟是如何對(duì)萬(wàn)古霉素進(jìn)行改造的呢？具體而言，方法如下：第一，以亞甲基取代酰胺羰基（后者已被某些細(xì)菌摸透了底細(xì)，并學(xué)會(huì)了規(guī)避），以恢復(fù)其抑制轉(zhuǎn)肽酶的能力；第二，增加氯聯(lián)苯基團(tuán)（奧利萬(wàn)星亦采取了這種方法），以抑制由糖基轉(zhuǎn)移酶催化的另一個(gè)細(xì)胞壁生物合成步驟；第三，增加三甲基季銨鹽，以增強(qiáng)細(xì)胞膜的可滲透性，讓細(xì)菌控制內(nèi)部環(huán)境的能力大打折扣。

正是因?yàn)橥瑫r(shí)具備了這三種手段，賦予了“終極版萬(wàn)古霉素”驚人的威力，這一回，醫(yī)生們有望大膽減少用藥量了。

不過(guò)，雖然前景光明，過(guò)程依舊曲折。該研究面臨著很多現(xiàn)實(shí)的壁壘，尤其是其中所涉及的亞甲基取代并非易事，導(dǎo)致這種經(jīng)過(guò)“三重修改”的萬(wàn)古霉素的合成步驟多達(dá)30步，因此想進(jìn)入工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)難度相當(dāng)之大。

加拿大麥克馬斯特大學(xué)萬(wàn)古霉素專家Gerry Wright給予本項(xiàng)研究極高的評(píng)價(jià)，他表示：“能夠抵御傳統(tǒng)萬(wàn)古霉素的細(xì)菌如雨后春筍一般紛紛涌現(xiàn)，這著實(shí)令人頭痛。眼下這項(xiàng)新研究堪稱集各種可提高萬(wàn)古霉素效力方法之大成，通過(guò)把各種抑制細(xì)菌抗性的組件完美融合在一起，Boger團(tuán)隊(duì)打造出了糖肽類抗生素中的巔峰之作?！碑?dāng)然，Wright也注意到了該產(chǎn)物距離實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化還差得遠(yuǎn)，即便是用來(lái)進(jìn)行臨床前/臨床研究，亦有不少難關(guān)亟待攻克，當(dāng)然，希望總是有的，“工業(yè)界的同仁們足智多謀，應(yīng)該可以想辦法簡(jiǎn)化合成步驟?！?/span>

無(wú)論如何，盡管只是個(gè)原始方案，有了這種“終極萬(wàn)古霉素”，耐藥菌以后或許真得繳械投降了。

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